浅谈儿童孤独症（自闭症）（2）：孤独症的病因
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上一篇文章（见此微信公众号的“历史文章”或者http://wzaobao.com/p/16cxMLp.html）我们谈了孤独症的定义和症状表现，今天我们来谈谈孤独症的病因。
孤独症是什么原因造成的呢？
在被告知孩子是孤独症后，父母们最常问的问题就是：“为什么孩子会得自闭症呢？是什么原因呢？”他们也有各种猜测：“徐医生，是因为我们陪孩子太少，老人带孩子说话少，所以孩子得自闭症吗？”“徐医生，我们父母双方家里都没有得这个病的，应该不是遗传的吧？”……
孤独症的病因到底是什么呢？这个问题在不久的以前还没有确切的答案，所以那个时候每次有父母问我这个问题，我都只能回答他们：“目前病因不清楚，比较一致的猜测是遗传易感性和环境因素共同作用的结果。”
最近这些年孤独症病因学的研究开展得如火如荼，也有一些突破性发现，我也觉得有必要让更多的父母了解更多这方面的研究进展和资讯。
首先，我们现在知道了不是哪一个特定的原因导致孤独症的发生，因为孤独症有多种不同亚型，而这些亚型在症状表现和严重程度上各有不同。
然后我们发现，家中有一个孤独症患儿，其同胞发生孤独症的几率比一般儿童高出很多倍。而同卵双胞胎的同时发病率达60%，异卵双胞胎的同时发病率则低于5%。这些数据说明，孤独症的发生是有遗传因素影响的。
研究也证实了这一点，在过去的五年里，科学家们已经确定在孤独症患者中存在基因的变化或变异，有超过100个基因或基因改变和儿童孤独症有关。这些基因中很小一部分能独自引起孤独症，大概15%的孤独症患者是单纯由基因变异引起。
除了少部分单纯由基因因素引起的孤独症，绝大部分的孤独症还是基因易感性和环境因素影响早期大脑发育的结果。这里的“环境因素”不是仅仅只我们通常所说的阳光、空气、水等自然环境，而是广义地指一切“非遗传”的因素。
现在研究界除了对易感基因的继续研究外，还有很多科学家对环境因素的影响更感兴趣。因为如果基因易感性相同，非遗传的环境因素似乎是导致目前孤独症发病率持续增加的一个重要原因。
目前有比较清晰的证据显示，很多危险因素存在于母亲孕期和围产期，主要包括：父母孕龄较高、母亲怀孕期间的疾病（比如，妊娠糖尿病、孕期感染等）和不良行为（比如，吸烟）、生产过程困难（尤其生产过程中婴儿大脑经历过缺氧），以及极低体重早产等。要知道的是，如果只是单纯这些因素，并不会引起孤独症的发病，但如果这些因素合并易感基因的存在，则会导致孤独症发病率的增加。
很多科学家将这种基因作用和环境因素的影响归因于表观遗传学的解释。表观遗传的简化定义是“是在不改变DNA序列的前提下，通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表现型的变化”。
近年来关于孤独症病因的表观遗传学研究成果斐然，十数个结论高度一致的独立研究都发现，环境不良因素（妊娠糖尿病，孕期感染、出生时缺氧等）会干扰DNA表达，侵扰基因调控系统。
所以目前学术界和医疗界论及孤独症的发病机制，通常会引用一个很形象的比喻：“基因给枪装上了弹药，而环境因素则拉动枪栓”（Genesload the gun, environment pull the trigger）。
下面我们讨论一下几个关注度广但又存在争议的“可能的病因”：
疫苗和孤独症
在门诊工作中，不断有家长询问是不是因为打疫苗导致了孩子出现孤独症，尤其是麻疹风疹腮腺炎三联疫苗。
最初引起大家对疫苗引起孤独症的恐慌，来自于1998年，维克菲尔德和其他12名医生发表研究论文称，“麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗(MMR)可能是引起倒退性孤独症的罪魁祸首”。
这篇论文在家长界激起了轩然大波，并催生了一场公共健康安全的大恐慌。许多父母因此拒绝或者推迟让孩子接受MMR疫苗。选择分别接种三种疫苗的父母，也由于拖延时间太长，完成率降低，使得此后英国儿童罹患这三种疾病的比例显著上升。
虽然维克菲尔德等人的研究被发现是“学术造假”，虽然在接下来的近20年的时间里，不停的有研究否认了疫苗接种和孤独症之间的关系，但是这种恐慌在很多家长心中依然存在。（http://www.bmj.com/content/342/bmj.c5347.full）
关于疫苗和孤独症关联的第二个猜测来自疫苗防腐剂——水杨乙汞中的二乙汞上。由于甲基汞的神经毒性，人们猜测乙基汞也有类似的危害。
关于疫苗用水杨乙汞的安全性，众多的研究数据都显示，没有证据证明疫苗里的水杨乙汞会带来危害。能产生毒性的高剂量至少是目前疫苗用量的100倍至 1000倍。诸多机构都发表申明澄清水杨乙汞会导致孤独症这类神经性病变的说法，而来自美国、丹麦、瑞士和英国的最新流行病学研究证据，也明确否定了水杨乙汞与孤独症的关系。美国FDA做出逐步取消水杨乙汞在疫苗上的使用决定，也只是出于谨慎的考虑，尽可能地减少婴幼儿的汞暴露量。
那么，疫苗和孤独症之间到底有什么关系呢？科学家调查了数千例患者的病例，研究的对象不仅包括疫苗中的菌株，还包括疫苗的溶液使用和生产工序，但尚未发现两者有任何联系。全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）综合整理了世界各国的相关研究结果，结论是：“没有证据表明MMR疫苗与孤独症、孤独症样紊乱之间存在因果联系。”因此，GACVS建议“不改变目前的MMR疫苗接种程序。”
https://www.autismspeaks.org/site-wide/mmr
http://vaccine-safety-training.org/mmr-vaccine-increases.html
目前，关于疫苗和孤独症之间关联的研究仍然在继续。
亲子关系和孤独症
很多父母问到是不是因为自己对孩子的关心和陪伴不够，才导致孩子出现自闭症，这总是使我想起“冰箱妈妈”或“冰箱父母”的说法。
这两种称呼起源于20世纪50年代，在首例孤独症儿童被确诊不久，一些心理学家和教育学家认为，孤独症儿童通常来自于缺乏温暖的家庭，父母（尤其是妈妈）的冷漠、距离感和对孩子的排斥剥夺了孩子和父母的“亲密纽带”，从而导致了孩子出现自闭症。
这种假设在20世纪50-60年代被公众和科学界广泛接受，产生了巨大的影响，甚至至今还有一些网站和个人在坚持这种假设。无数的父母，尤其是妈妈，陷入了无尽的自责，无数的父母陷入相互指责和婚姻破裂，甚至非常多的妈妈在自责悔恨中选择了结束自己的生命。
直至20世纪60年代末，不同的声音才被公众听到，其中的代表人物是BernardRimland, 一名心理学家，他的儿子被诊断为孤独症，他通常观察自己儿子的特征和横断面比较其他孤独症患儿，反驳了“冰箱父母”和“冰箱妈妈”理论，并得到了一部分心理学家的支持。
1969年，第一个发现自闭症的心理学家，Kanner在首次美国孤独症协会第一次年会上，公开表述：“我确实描述了部分孤独症患儿家长的行为特征，但这并不足以作为支持‘孤独症全是父母的错’的证据。”
随着孤独症遗传学研究的深入，很多易感基因相继被发现，“冰箱父母”或“冰箱妈妈”的理论已经被大多数心理学家所怀疑或摒弃，但是近些年表观遗传学提出，环境因素对基因表达过程的影响，让部分心理学家坚持研究早期的亲子依恋模式和儿童孤独症发展的关系，因为父母的养育方式和亲子互动模式也是儿童成长的“非遗传性的”环境因素之一。
他们的假设是：在易感基因存在的前提下，早期亲子依恋“有可能”会影响孤独症的发生概率，也会影响已被诊断为孤独症的儿童的愈后。
免疫系统和孤独症
免疫系统和孤独症的关系是近几年孤独症病因学研究中的一大热点之一，被研究界和应用界广泛关注。
有人发现，很多孤独症患者都存在大脑炎性反应的征兆和其他免疫系统的改变，而免疫系统会影响早期大脑发育是已经被研究确认的。所以就有假设提出：免疫系统的异常是影响孤独症发病的重要原因。
这个假设随后在近10年内被各国科学家从不同的角度进行了检测，其中，有两个研究比较有代表性。第一个研究是PaulAshwood主持的，Ashwood博士是加利福尼亚大学神经发育疾病医疗中心的免疫学家。这项研究发现，免疫细胞需要依靠某些特殊的粘连分子来穿越严密的血脑屏障，而相比于正常儿童来说，孤独症儿童的这种粘连分子水平较低。
第二个研究是来自维吉尼亚大学的神经学家AnthonyFiliano。Filiano博士的研究发现，孕期母鼠的炎性反应会导致子代老鼠的大脑炎性反应和孤独症样行为，而这很可能和免洗系统中淋巴T细胞的减少有关。他们进一步研究发现，通过从正常老鼠身上移植T细胞到有孤独症样行为的老鼠后，这些老鼠的孤独症样行为明显减少。
目前，虽然还没有明确定论，但是孤独症与免疫系统功能失调的假设引起了广泛的关注，有些人甚至基于这个假设已经着手尝试对孤独症儿童进行免疫治疗，但绝大多数人在应用实践中仍持谨慎观望态度。
叶酸和孤独症
2013年，一篇研究论文吸引了读者的眼球，该研究包括大约8.5万挪威儿童，结果发现：1、母亲在孕前4周至怀孕开始后8周服用含有叶酸补充剂可以降低子代的孤独症患病风险。2、孕期是否服用鱼油和孤独症患病风险无关；3、孕中期服用叶酸和孤独症患病风险无关。
随后多个相关研究被开展，有人将截止2014年底能找到的近11篇相关研究的文章找出，做了一个循证学的系统评估（meta分析），结果认为，孕期叶酸补充的研究数量不足，且结果间存在争议和不一致，虽然确实有研究发现孤独症患者体内叶酸含量比正常人群少，但是叶酸干预疗法在改变孤独症临床症状上的作用尚不能确定。
比较统一的观点的是，孕前和孕早期服用叶酸补充剂早已确定可以预防婴儿脊柱裂的发生，那么无论其是否可以降低子代孤独症患病风险，妈妈们都应该在孕前4周和孕早期坚持服用叶酸补充剂。
关于孤独症的病因学研究我们就谈到这里，下一篇文章，我会和大家谈谈孤独症在各个年龄段的“预警”表现，以及现在常用的筛查和诊断方法。
希望这篇文章为那些在担心纠结自己的孩子是否为孤独症的父母提供哪怕一点点的参考。如果您读到这篇文章，请您分享给更多的人，让更多的父母看到，谢谢！
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作者介绍：徐桂凤，儿童心理医生，曾学习工作于中国，现工作生活于美国，结合二宝育儿体会和儿童心理行为工作实践，和大家分享中西结合的育儿理念和方法，陪伴各位父母的育儿路。
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